01 | 研究背景

  心血管疾?。–VD）是全球范圍內(nèi)威脅人類生命健康的最主要的慢性非傳染性疾病，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的CVD（如缺血性心臟病和缺血性腦卒中等）是我國(guó)城鄉(xiāng)居民第1位死亡原因，占死因構(gòu)成的40%以上[1]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是公認(rèn)的CVD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于他汀類藥物能夠有效降低LDL-C水平及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已成為防治CVD的基石。然而，經(jīng)包括他汀類藥物治療使LDL-C達(dá)標(biāo)在內(nèi)的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素管理后，患者仍存在發(fā)生大血管或微血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，即CVD殘余風(fēng)險(xiǎn)。近年來多項(xiàng)流行病學(xué)、機(jī)制以及人群干預(yù)等研究提示，甘油三酯（TG）水平升高與CVD存在一定關(guān)聯(lián)，是他汀類藥物治療后CVD殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[2]。

  二十碳五烯酸乙酯是一種ω-3多不飽和脂肪酸，能夠抑制壞脂蛋白的作用，減少在血管內(nèi)壁上的附著沉積，而且能協(xié)助高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）清除血管壁上多余的脂肪。2012年7月26日，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Amarin制藥公司的二十碳五烯酸乙酯軟膠囊（商品名：Vascepa）用于治療高甘油三酯血癥，成為市場(chǎng)上第二個(gè)ω-3多不飽和脂肪酸處方藥。同時(shí)，二十碳五烯酸乙酯是FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)最大耐受劑量他汀類藥物的輔助用藥以及首個(gè)獲批能有效降低殘余心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

  02| 品種基本情況

  03 | 生物等效性評(píng)價(jià)
  參考FDA于2022年11月修訂發(fā)布的《二十碳五烯酸乙酯軟膠囊生物等效性研究指導(dǎo)意見（草案）》，推薦了兩種類型研究：第一種是體外試驗(yàn)；第二種是以PK參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的BE研究。下文將結(jié)合個(gè)藥指南對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行分析[3]。
  1. 研究類型
  FDA個(gè)藥指南建議采用部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，以4g的單次給藥劑量進(jìn)行空腹和餐后給藥條件下的生物等效性研究。

  二十碳五烯酸乙酯為二十碳五烯酸（EPA）的前體藥物，口服后被酯酶迅速水解為EPA，EPA水溶性較差，其吸收依賴膽固醇、磷脂等膽鹽乳化后形成可溶性膠束被小腸上皮細(xì)胞攝取進(jìn)入體循環(huán)吸收。文獻(xiàn)報(bào)道EPA個(gè)體內(nèi)變異可達(dá)60%[4]，相比于餐后試驗(yàn)，空腹條件下參與乳化的膽鹽更少導(dǎo)致吸收較差，個(gè)體內(nèi)變異更高。因此重復(fù)交叉設(shè)計(jì)符合本品生物等效性評(píng)價(jià)目的，可降低試驗(yàn)失敗風(fēng)險(xiǎn)。

  2. 血樣采集
  根據(jù)原研說明書，本品在給藥后約5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，個(gè)體達(dá)峰時(shí)間范圍在7-36小時(shí)，整體吸收較為平緩，可在達(dá)峰時(shí)間附近稍密集采血。平均半衰期約89小時(shí)，采血至給藥后288小時(shí)滿足不少于3個(gè)半衰期要求。此外，根據(jù)FDA個(gè)藥指南要求，還需要從給藥前24小時(shí)至0小時(shí)（含0小時(shí)）之間收集三個(gè)或更多（>3個(gè)）樣本，以這些點(diǎn)的平均血藥濃度值來計(jì)算基線值并進(jìn)行扣除。
  3. 檢測(cè)物質(zhì)
  循環(huán)系統(tǒng)中血漿內(nèi)大部分EPA參與構(gòu)成磷脂、甘油三酯、膽固醇酯，小于1%以未酯化的脂肪酸形式存在。FDA個(gè)藥指南推薦對(duì)血漿中的總EPA和游離EPA血藥濃度進(jìn)行測(cè)定，因此本品的檢測(cè)物質(zhì)為血漿中的總EPA和游離EPA。
  4. 生物等效性評(píng)價(jià)
  以基線校正后的總EPA作為本品生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，提交基線校正后的游離EPA結(jié)果作為支持性數(shù)據(jù)。對(duì)于適用RSABE（即參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異CVw≥30%）評(píng)價(jià)方法的生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，其單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時(shí)受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
  5. 其他考慮

  本品為內(nèi)源性藥物，F(xiàn)DA個(gè)藥指南建議從給藥前至少48小時(shí)到給藥后至少36小時(shí)控制受試者的飲食，并在飲食控制期間限制EPA的攝入。餐后試驗(yàn)高脂餐應(yīng)高脂、高熱量，但不含EPA。日常飲食中多種食物含有EPA，如海洋魚類、貝類、海洋魚油及其制品等，試驗(yàn)過程中飲食管理是本品等效的因素之一。

  04 | 總結(jié)
  二十碳五烯酸乙酯作為首個(gè)經(jīng)高質(zhì)量循證證據(jù)證實(shí)可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的降TG藥物，打破了既往血脂管理“唯LDL-C”的觀念?！吨袊?guó)血脂管理指南》（2023年）基于循證結(jié)果也積極推薦二十碳五烯酸乙酯軟膠囊用于ASCVD伴TG升高（>2.3 mmol/L）的患者以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。
  因其高變異、長(zhǎng)半衰期、內(nèi)源性等問題，對(duì)方案設(shè)計(jì)和試驗(yàn)過程中的管控提出了高要求。如何篩選適宜的受試者有效降低基礎(chǔ)EPA水平對(duì)結(jié)果的干擾；避免食源性EPA攝入影響入血量；較長(zhǎng)的采血期和清洗期如何提高受試者依從性；生物樣本檢測(cè)需排除基質(zhì)干擾，提高回收率等。

  作為國(guó)內(nèi)早期進(jìn)行本品生物等效性研究的CRO，我司在受試者儲(chǔ)備招募、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理以及血漿樣本處理分析等方面均積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，正式試驗(yàn)已取得等效結(jié)果，可助力申辦方快速推進(jìn)二十碳五烯酸乙酯軟膠囊的BE研究。

  05 | 參考文獻(xiàn)
  [1]中國(guó)血脂管理指南，2023年。
  [2]李勇，甘油三酯升高的心血管疾病高?；颊邞?yīng)用高純度二十碳五烯酸制劑的臨床意義，中國(guó)循環(huán)雜志2022年11月第37卷第11期。
  [3]FDA Draft Guidance on Icosapent Ethyl November 2022.
  [4]J.-F. Lapointe et al, A Single-dose, Comparative Bioavailability Study of a Formulation containing OM3 as Phospholipid and Free fatty Acid to an Ethyl Ester Formulation in the Fasting and Fed States, Clinical Therapeutics January 30, 2019.
  供稿：晶易醫(yī)藥解決方案部